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Über 70 % der niedriggradigen Gliome tragen eine heterozygote R132H-Mutation im Gen, das für die Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1) kodiert.Dies verleiht dem Enzym die neuartige Fähigkeit, α-Ketoglutarat in 2-Hydroxyglutarat umzuwandeln, was letztendlich zur Tumorentstehung führt.Die Hauptquelle der 2-Hydroxyglutarat-Produktion ist Glutamin, das bei Krebs auch eine Quelle für die Anaplerose des Tricarbonsäurezyklus (TCA) ist.Eine alternative Quelle für Anaplerose ist der Pyruvatfluss über Pyruvatcarboxylase (PC), ein häufiger Weg in normalen Astrozyten.Das Ziel dieser Studie bestand darin, festzustellen, ob PC als Quelle für TCA-Anaplerose in mutierten IDH1-Zellen dient, in denen Glutamin für die 2-Hydroxyglutarat-Produktion verwendet wird. Untersucht wurden immortalisierte normale menschliche Astrozyten, die so konstruiert wurden, dass sie heterozygot mutiertes IDH1 oder Wildtyp-IDH1 exprimieren.Der Pyruvatfluss über PC und Pyruvatdehydrogenase (PDH) wurde mithilfe von Magnetresonanzspektroskopie bestimmt, um die Markierung von aus [2-¹³C]Glucose stammendem ¹³C-markiertem Glutamat und Glutamin zu untersuchen.Aktivitätstests, RT-PCR und Western Blot wurden verwendet, um die Expression und Aktivität relevanter Enzyme zu untersuchen.Die Daten des Cancer Genome Atlas (TCGA) wurden analysiert, um die Expression von Enzymen in menschlichen Gliomproben zu bewerten. Im Vergleich zu Wildtyp-Zellen erhöhten mutierte IDH1-Zellen den fraktionellen Fluss durch PC signifikant.Dies war mit einem signifikanten Anstieg der PC-Aktivität und -Expression verbunden.Gleichzeitig nahm die PDH-Aktivität signifikant ab, was wahrscheinlich durch eine signifikant erhöhte inhibitorische PDH-Phosphorylierung durch PDH-Kinase 3 vermittelt wird. In Übereinstimmung mit der Beobachtung in Zellen zeigte die Analyse von TCGA-Daten einen signifikanten Anstieg der PC-Expression in mutierten IDH-exprimierenden menschlichen Gliomproben im Vergleich zu Wild- Typ IDH. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Veränderungen in PC und PDH ein wichtiger Teil der zellulären Anpassung an die IDH1-Mutation sein und als potenzielle therapeutische Ziele dienen können.