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Eucin-rich-Repeat-Kinase-2-Mutationen (LRRK2) sind die häufigste bekannte Ursache der Parkinson-Krankheit (PD).Die klinischen Merkmale der LRRK2-PD sind nicht von der idiopathischen Parkinson-Krankheit zu unterscheiden, da sich α-Synuclein und/oder Tau und/oder Ubiquitin in intraneuronalen Aggregaten ansammeln.Dies legt nahe, dass LRRK2 ein Schlüssel zum Verständnis der Ätiologie der Störung ist.Obwohl Funktionsverlust nicht der Mechanismus zu sein scheint, der PD bei LRRK2-Patienten verursacht, ist nicht klar, wie dieses Protein Toxizität vermittelt.In dieser Studie berichten wir, dass die Überexpression von LRRK2 in Zellen und in vivo die Aktivität des Ubiquitin-Proteasom-Signalwegs beeinträchtigt und dass dies für die Akkumulation verschiedener Substrate mit LRRK2-Überexpression verantwortlich ist.Wir zeigen, dass dies nicht durch große LRRK2-Aggregate oder die Bindung von Ubiquitin an die Aggregate vermittelt wird.Wichtig ist, dass solche Anomalien bei einer Überexpression des verwandten Proteins LRRK1 nicht beobachtet werden.Unsere Daten legen nahe, dass LRRK2 die Clearance von Proteasomsubstraten vor der katalytischen Aktivität des Proteasoms hemmt und so die Akkumulation von Proteinen und die Aggregatbildung begünstigt.Somit stellen wir einen molekularen Zusammenhang zwischen LRRK2, der häufigsten bekannten Ursache der Parkinson-Krankheit, und dem zuvor beschriebenen Phänotyp der Proteinakkumulation her.