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1. Die frühe T-Zell-Vorläufer-Leukämie (ETP-ALL) ist ein Hochrisiko-Subtyp der menschlichen Leukämie, der auf molekularer Ebene kaum verstanden wird.Hier berichten wir über Translokationen, die auf den Zinkfinger-E-Box-bindenden Transkriptionsfaktor ZEB2 abzielen, als wiederkehrende genetische Läsion bei unreifen/ETP-ALL.Mithilfe eines bedingten Funktionsgewinn-Mausmodells zeigen wir, dass eine anhaltende Zeb2-Expression T-Zell-Leukämie auslöst.Darüber hinaus weist Zeb2-bedingte Mausleukämie einige Merkmale der humanen unreifen/ETP-ALL-Genexpressionssignatur sowie ein erhöhtes Leukämie-Initiierungspotential und aktivierte Januskinase (JAK)/Signalwandler und Aktivatoren der Transkription (STAT) durch Transkriptionsaktivierung von IL7R.Diese Studie enthüllt ZEB2 als Onkogen in der Biologie von unreifem/ETP-ALL und ebnet den Weg für präklinische Studien zu neuen Verbindungen zur Behandlung dieses aggressiven Subtyps von menschlichem T-ALL unter Verwendung unseres Zeb2-gesteuerten Mausmodells.

2. Pluripotenz, Selbsterneuerung und Differenzierung sind besondere Merkmale embryonaler Stammzellen (ES) und bieten dadurch wertvolle Perspektiven für die regenerative Medizin.Entwicklungsprozesse erfordern eine fein abgestimmte Organisation, die hauptsächlich durch die bekannten Pfade JAK/STAT, PI3K/AKT und ERK/MAPK reguliert wird.SPREDs (Sprouty-verwandte Proteine ​​mit EVH1-Domäne) wurden als Inhibitoren des ERK/MAPK-Signalwegs entdeckt, wohingegen bisher nichts über ihre Funktionen in ES-Zellen und während der frühen Differenzierung bekannt war. Wir erzeugten SPRED1- und SPRED2-überexprimierende und SPRED2-knockout-Maus-ES Zellen, um die Funktionen von SPRED-Proteinen in ES-Zellen und während der frühen Differenzierung zu analysieren.Eine Überexpression von SPREDs erhöht die Selbsterneuerung und Klonogenität muriner ES-Zellen erheblich, wohingegen ein Mangel an SPRED2 die Proliferation verringert und die Apoptose erhöht.Während der frühen Differenzierung in Embryoidkörpern fördern SPREDs den pluripotenten Zustand und hemmen die Differenzierung, wodurch die mesodermale Differenzierung in Kardiomyozyten erheblich verzögert und gehemmt wird.LIF- und Wachstumsfaktorstimulation ergaben, dass SPREDs die ERK/MAPK-Aktivierung in murinen ES-Zellen hemmen.Es konnten jedoch keine Auswirkungen auf die LIF-induzierte Aktivierung des JAK/STAT3- oder PI3K/AKT-Signalwegs durch SPRED-Proteine ​​festgestellt werden. Wir zeigen, dass SPREDs die Selbsterneuerung fördern und die mesodermale Differenzierung muriner ES-Zellen durch selektive Unterdrückung des ERK/ MAPK-Signalweg in pluripotenten Zellen.