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Die entscheidende Rolle von tumorassoziierten Fibroblasten (TAF) bei der Krebsprogression ist jetzt bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) klar.Therapien gegen TAFs sind jedoch begrenzt, da die subtypspezifischen Mechanismen, die ihrer Akkumulation zugrunde liegen, nicht verstanden werden.Hier wurden die mechanischen (d. h. Matrixsteifigkeit) und löslichen mitogenen Signale, die die Akkumulation von TAFs aus den wichtigsten NSCLC-Subtypen vorantreiben: Adenokarzinom (ADC) und Plattenepithelkarzinom (SCC), analysiert.Fibroblasten wurden auf Substraten kultiviert, die so konstruiert waren, dass sie bei verschiedenen Serumkonzentrationen normale oder tumorähnliche Steifigkeiten aufwiesen, und kritische regulatorische Prozesse wurden aufgeklärt.Bei Kontrollfibroblasten aus nicht malignem Gewebe erhöhte die Matrixversteifung allein die Fibroblastenakkumulation, und dieser mechanische Effekt war dominant oder vergleichbar mit dem von löslichen Wachstumsfaktoren bis zu 0,5 % Serum.Die stimulierenden Hinweise auf die Matrixsteifigkeit wurden durch die mechanische Wahrnehmung des β1-Integrins durch FAK (pY397) gesteuert und waren mit einem posttranskriptionell bedingten Anstieg der β1-Integrin-Expression verbunden.Der letztgenannte mechano-regulatorische Kreislauf wurde auch bei TAFs beobachtet, allerdings auf subtypspezifische Weise, da SCC-TAFs eine höhere FAK (pY397), β1-Expression und ERK1/2 (pT202/Y204) aufwiesen als ADC-TAFs.Darüber hinaus führte die Matrixversteifung zu einer größeren TAF-Akkumulation in SCC-TAFs (>50 %) im Vergleich zu ADC-TAFs (10–20 %).Im Gegensatz dazu wurden SCC-TAFs weitgehend im Serum desensibilisiert, während ADC-TAFs nur auf hohe Serumkonzentrationen reagierten.Diese Ergebnisse liefern den ersten Beweis für eine subtypspezifische Regulierung der NSCLC-TAF-Akkumulation.Darüber hinaus belegen diese Daten, dass Therapien, die auf die Wiederherstellung der normalen Lungenelastizität und/oder der β1-Integrin-abhängigen Mechanoregulation abzielen, gegen SCC-TAFs wirksam sein könnten, wohingegen die Hemmung der Signalübertragung des Stroma-Wachstumsfaktors gegen ADC-TAFs wirksam sein könnte. Diese Studie deckt unterschiedliche zugrunde liegende Mechanismen auf die abnormale Ansammlung tumorunterstützender Fibroblasten bei zwei großen Subtypen von Lungenkrebs, die die Entwicklung personalisierter Therapien gegen diese Zellen unterstützen wird.