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Sigma-Rezeptor 1 (σR1) ist ein nicht-opioides Transmembranprotein, das als molekulares Chaperon an der Membran des endoplasmatischen Retikulums und der Mitochondrien fungieren kann.Liganden für σR1, wie etwa (+)-Pentazocin [(+)-PTZ], verleihen in vivo und in vitro einen ausgeprägten retinalen Neuroprotektionsschutz.Kürzlich haben wir den Netzhautphänotyp von Mäusen analysiert, denen σR1 (σR1 KO) fehlt, und bei jungen Mäusen (5–30 Wochen) eine normale Netzhautmorphologie und -funktion beobachtet, jedoch verminderte negative skotopische Schwellenreaktionen (nSTRs), Verlust retinaler Ganglienzellen (RGC) und Störungen der Axone des Sehnervs, die mit einer Funktionsstörung der inneren Netzhaut vereinbar sind, um 1 Jahr.Diese Daten veranlassten uns, die Hypothese zu testen, dass σR1 entscheidend für die Vorbeugung von chronischem Netzhautstress sein könnte;Diabetes wurde als Modell für chronischen Stress verwendet. Um zu bestimmen, ob σR1 für die neuroprotektiven Wirkungen von (+)-PTZ erforderlich ist, wurden primäre RGCs, die aus Wildtyp- (WT) und σR1-KO-Mäusen isoliert wurden, Xanthin-Xanthinoxidase (10 µM) ausgesetzt. 2 mU/ml), um oxidativen Stress in Gegenwart oder Abwesenheit von (+)-PTZ zu induzieren.Der Zelltod wurde durch terminale Desoxynukleotidyltransferase-dUTP-Nick-End-Markierung (TUNEL)-Analyse bewertet.Um die Auswirkungen von chronischem Stress auf die RGC-Funktion zu beurteilen, wurde Diabetes bei 3-wöchigen C57BL/6- (WT) und σR1-KO-Mäusen unter Verwendung von Streptozotocin induziert, um vier Gruppen zu ergeben: WT-Nichtdiabetiker (WT Non-DB), WT-Diabetiker (WT-DB). ), σR1 KO non-DB und σR1 KO-DB.Nach 12 Wochen Diabetes, als die Mäuse 15 Wochen alt waren, wurde der Augeninnendruck (IOD) aufgezeichnet, elektrophysiologische Tests durchgeführt (einschließlich der Erkennung von nSTRs) und die Anzahl der RGCs in histologischen Schnitten der Netzhaut gezählt. In-vitro-Studien zeigten dies (+)-PTZ konnte den durch oxidativen Stress verursachten Tod von aus σR1-KO-Mäusen geernteten RGCs nicht verhindern, bot jedoch einen robusten Schutz gegen den Tod von aus WT-Mäusen geernteten RGCs.In den Studien zu chronischem Stress durch Diabetes lag der gemessene Augeninnendruck in den vier Mäusegruppen im normalen Bereich;Es gab jedoch einen signifikanten Anstieg des Augeninnendrucks von σR1 KO-DB-Mäusen (16 ± 0,5 mmH g) im Vergleich zu den anderen getesteten Gruppen (σR1 KO non-DB, WT non-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg). ).In Bezug auf elektrophysiologische Tests waren die nSTRs von σR1-KO-Nicht-DB-Mäusen nach 15 Wochen denen von WT-Nicht-DB-Mäusen ähnlich;Sie waren jedoch bei σR1 KO-DB-Mäusen signifikant niedriger (5 ± 1 µV) im Vergleich zu den anderen Gruppen, insbesondere einschließlich σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Wie erwartet war die Anzahl der RGCs in σR1-KO-Nicht-DB-Mäusen nach 15 Wochen ähnlich wie bei WT-Nicht-DB-Mäusen, aber unter chronischem Stress durch Diabetes gab es weniger RGCs in der Netzhaut von σR1-KO-DB-Mäusen. Dies ist der erste Bericht Dies zeigt eindeutig, dass die neuroprotektiven Wirkungen von (+)-PTZ σR1 erfordern.σR1-KO-Mäuse zeigen in jungen Jahren eine normale Netzhautstruktur und -funktion;Wenn sie jedoch dem chronischen Stress von Diabetes ausgesetzt sind, kommt es bei σR1-KO-Mäusen zu einer Beschleunigung der Funktionsdefizite der Netzhaut, so dass eine Funktionsstörung der Ganglienzellen in einem viel früheren Alter beobachtet wird als bei nicht-diabetischen σR1-KO-Mäusen.Die Daten stützen die Hypothese, dass σR1 eine Schlüsselrolle bei der Modulation von Netzhautstress spielt und ein wichtiges Ziel für Netzhauterkrankungen sein könnte.